SMA，即Spinal Muscular Atrophy，是脊髓性肌萎缩症的英文简称，是2岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽，直至死亡。
SMA是一种由基因缺陷所导致的常染色体隐性遗传病。常规人群中，不分男女，约每50个人中就有1个是致病基因携带者。父母双方若同为携带者，每一次怀孕孩子都有25％的几率会患病，50％的几率成为和父母一样不发病的携带者，25％的几率完全健康。SMA在新生儿中的发病率为1/6000-1/10000。SMA致病基因明确，经基因检测，不但可以确诊病患，确认携带者，配合产检还可以实现新发病例的阻断。据估算中国大陆约有3-5万名SMA患者。
科学研究表明，SMA是由体内的SMN1基因和SMN2基因突变引起的，正常的SMN1基因编码运动神经元生存蛋白（SMN蛋白），这是神经和运动功能所必需的。突变的SMN1基因使体内不能产生正常的SMN蛋白，导致骨骼肌萎缩，进一步影响SMA患者的运动、吞咽和呼吸能力。SMN2基因也能编码SMN蛋白，但一个特殊的同义点突变导致pre-mRNA剪切，跳过第7外显子的概率约为90%，生成的转录产物是不稳定的Δ7截短型蛋白，极易降解，从而无法发挥完整SMN蛋白的正常生理作用，详见图1。
图1 人体SMN2和SMN1基因及SMA发病机理示意
SMA的临床分型
SMN2拷贝数与SMA的严重程度常呈负相关，据此可将SMA分为5个表型（见图2）：
- 0型：SMN2的拷贝数为1，不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1岁内死亡，为最严重的一种类型；
- I型：SMN2的拷贝数为2，最常见的类型，小于6个月时发病，患儿常见表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。
- II型：SMN2的拷贝数为3， 6～18个月时发病，患儿常见表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4岁以后。
- III型：SMN2的拷贝数为3~4，＞18个月时发病，患儿能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型，常可存活至成人期。
- Ⅳ型：SMN2的拷贝数为4~8，＞30岁发病，患者能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。
不过要知道，在面对数量较大的SMA患者群体时，这两者之间是存在其关联性的；但就特定的某位患者而言，医生无法基于SMN2的拷贝数来预估疾病的严重程度。有些患者有较高的SMN2拷贝数但病情却非常严重，而另外有些患者病情很温和但拷贝数却较低。所以，基于特定的个体，SMN2拷贝数对于疾病的严重程度并不具有很强的预估指导性。
图2 SMA的亚型分类
SMA的治疗策略和治疗药物
目前，关于脊髓性肌萎缩症治疗策略的研究热点主要集中于以下几个方面：
第一，作用于SMN2 基因转录剪接过程：通过反义寡核苷酸（ASO）或其他口服小分子药物调节SMN2基因转录和剪接过程，促进完整的全长SMN蛋白合成，其中渤健研发的 Spinraza和罗氏研发的Evrysdi已经上市；从图3的分子作用机制中可以看到，小分子和ASO虽然都属于剪接修饰剂，但是作用的位点并不相同，ASO（Spinraza，即图中的Nusinersen）结合在SMN2外显子7下游的单链pre-mRNA上，小分子（Evrysdi，即图中的RG7916）作用于上游；
第二，SMN1基因替代疗法：由腺相关病毒（AAV）介导的SMN1基因替代疗法，以纠正SMN1基因缺陷，恢复全功能SMN蛋白的表达，其中诺华研发的基因疗法 Zolgensma（即图中的AVXS-101）已经上市；
第三，其他治疗方法：神经保护药物（如Olesoxime）、靶点作用于肌肉的小分子药物（如CK-2127108、SRK-015等）、干细胞移植治疗等，目前尚处于临床研究阶段。
图3 SMA的治疗方法
下面对已经上市的三种SMA治疗药物做简要介绍：
1. Spinraza
Spinraza（nusinersen）是首个获得FDA批准用于SMA治疗的药物，通过鞘内注射给药，2016年12月在美国上市，2019年2月在中国内地上市，中文通用名为诺西那生钠注射液。
Spinraza属于反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，即ASO）的一种（分子结构见图4）。ASO是人工合成的短链核酸序列，长度为8到 50个碱基对，可以选择性地与信使RNA（mRNA）结合，从而影响 RNA 翻译启动或改变外显子剪接。作为剪切修饰剂，Spinraza可增加 SMN2基因外显子7的翻译剪接，上调全长SMN蛋白的表达。
图4 Spinraza的分子结构（分子式C234H323N61O128P17S17Na17，分子量7501.0道尔顿）
由于反义寡核苷酸分子量较大，不易透过血脑屏障，因此仅能通过鞘内注射给药。鞘内注射是指通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，从而使药物弥散在脑脊液中，并很快达到有效的血药浓度。这种给药方式非常复杂，操作繁琐，给患者带来很大的痛苦，同时反复穿刺易造成再次感染的机会。
在美国，Spinraza每次鞘内注射花费12.5万美元，且必须终生进行；药物治疗开始于3个月内的4次注射，在之后的维持治疗中每4个月注射一次。按每次注射12.5万美元计算，第一年的6次注射须花费75万美元，后续每年支出37.5万美元，还不包括住院费用。
Spinraza在中国获批上市后，最初的定价是70万/针，后降价至55万/针，远远超出了患儿家庭的承受能力，在社会舆论上掀起轩然大波。在刚刚结束的2021年度医保谈判中，Spinraza大幅度降价94%至3.3万/针，创本轮谈判降幅之最。按医保平均支付比例70%计算，Spinraza的自付标准为1万/针，患者的年治疗支出降到了10万元以下，充分体现了国家对罕见病药物的重视和对罕见病患者的关怀。Spinraza壮士断腕的决心从何而来，下文详细分析。
2. Zolgensma
Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）是第二个获得FDA批准用于治疗SMA的治疗手段，通过单次静脉注射，2019年5月在美国上市。
Zolgensma 属于基因替代疗法的一种。基因替代疗法是通过病毒载体将外源性基因导入宿主体内，使外源性基因在宿主细胞内表达目的蛋白，从而达到治疗疾病的目的。腺相关病毒载体（Adeno-associated virus，即AAV）是一种常见的小型非致病性病毒，靶向运动神经元和星形胶质细胞，可有效传染整个中枢神经系统，其中，AAV中的一种亚型—自身互补型腺相关病毒9（self-complementary adeno-associated virus 9，即scAAV9），可以透过血脑屏障，通过静脉注射导入宿主体内，且不整合至宿主基因组，安全性较高。
由 scAAV9 介导的SMN1 基因替代疗法Zolgensma是治疗脊髓性肌萎缩症最合理、最有效的方法之一，FDA将其列为“突破性疗法”，其主要优势在于仅通过单次静脉注射即可获得终身临床疗效，它将拷贝的SMN1基因传递到肌肉细胞，使得基因改造后的肌肉细胞能够持续产生全长SMN蛋白，从而恢复患者的正常肌肉功能。Zolgensma能够穿过血脑屏障，避免了鞘内注射。
Zolgensma是目前全球市场上定价最高的一次性治疗药物，在美国每针212.5万美元。上市后，由于定价极其昂贵，引起社会极大争议。诺华根据市场反馈迅速调整了支付方案，分五年按实际疗效支付，每年支付40万美元，与Spinraza基本相当。
3. Evrysdi
Evrysdi（risdiplam）是第三个获得FDA批准用于2月龄及以上的儿童治疗SMA的治疗药物（分子结构见图5），属于小分子药物，可以口服给药，2019年5月在美国上市，2021年6月在中国内地上市，中文商品名艾满欣，中文通用名为利司扑兰口服溶液用散。
Evrysdi 呈液体状态，通过口服给药，每日1次，是首个可在家使用的SMA疗法。FDA 在审批Evrysdi时采用了快速审批通道和优先评审程序，并授予其孤儿药地位。Evrysdi在美国的定价为11700美元每60mg/瓶，服用时须参考患者体重（见图6），实际年治疗费用在14万至34万美元之间。艾满欣在国内60mg/瓶的零售价为6.38万元，年治疗费用在80万到200万之间。
图5 Evrysdi的分子结构（分子式C22H23N7O，分子量401.46道尔顿）
图6 Evrysdi每日服用剂量
SMA治疗药物的市场现状和医保谈判
从全球逐季销售数据来看，Spinraza在2016年底上市后，由于上市较早、没有竞争，迅速放量，2018年销售突破10亿大关，达17.24亿美元；在2020年一季度达到顶峰，当季全球销售额为5.65亿美元，后续受Zolgensma和Evrysdi的冲击，连续下滑；Zolgensma在2019年上市后，因终身仅需一次注射、使用的顺应性良好，且诺华根据市场反馈迅速调整了支付方案，每年的实际支出和Spinraza基本相当，因此放量迅猛，今年一到三季度的全球销售已经突破10亿美元大关，后续将进一步增长；Evrysdi在去年下半年上市后，因成本较低、口服溶液剂型对儿童较为友好，因此销售额快速增长。
图7 Spinraz、Zolgensma、Evrysdi上市后的逐季销售（单位：百万美元）
SMA药物治疗形成了三国演义的局面，Spinraza面临Zolgensma和Evrysdi的严峻挑战，市场占比已经跌破50%，形势非常不利；且Evrysdi今年6月也已经在中国内地上市，好在Spinraza的历史累计销售已经突破80亿美元，前期研发和临床的投入早已收回，通过全球最低价进入中国医保目录、从而迅速渗透到这全球最大的3-5万例SMA患者人群，并充分利用Spinraza的残余价值，挡对手于中国市场之外，也就成为渤健的不二选择了。在这个过程中，受益最多的，就是国内的SMA患者。感谢医保局的不谢努力，也期待更多的罕见病药物能够以可负担的价格进入中国医保目录，从而造福广大罕见病患者。